Yeni Nesil Anti-Inflamatuar Moleküllerin In-Siliko Tasarımı, Sentezi, Etkinlik Taraması Ve İkincil Antikarsinojenik Özellikleri Ile Mekanizmalarının Aydınlatılması
[ X ]
Tarih
2022
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
İnflamasyon, canlı organizmaların patojenler, hasarlı hücreler veya kötü yaşam koşulları gibi zararlı uyaranlara karşı gösterdiği doğal bir bağışıklık tepkisidir. Uzun süreli inflamasyon artrit, diyabet, astım gibi hastalıkların ortaya çıkması ile ilişkilidir. Bu nedenle, kronik inflamasyonun inhibisyonu çeşitli hastalıklar için alternatif bir terapötik ve önleyici strateji olabilir. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİler), çoğunlukla siklooksijenaz (COX) ve lipooksijenaz (LOX) yolakları üzerindeki etkileri nedeniyle inflamasyona karşı iyi bilinen ve yaygın olarak kullanılan ilaç sınıfıdır. Son birkaç yıldır, NSAİİler antikanser etkinlikleri ile de dikkat çekmiştir. Ancak, NSAİİlerin uzun süreli kullanımı, kardiyovasküler bozukluklar ve gastrointestinal hasar dahil olmak üzere birçok rahatsızlığa yol açmaktadır. Bu olumsuzluklardan dolayı etki gücü yüksek ve daha az yan etkiye sahip yeni nesil bileşiklerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Bu çalışmamızda COX, 5-LOX, iNOS hedefleri ile etkileşen, birden fazla biyolojik molekülü aynı anda hedef alan etki gücü yüksek, aynı zamanda hücre koruyucu etkisi olan gaz salıcılar veya doğal ürün türevleri ile yan etkisi düşük yeni nesil anti-inflamatuar ilaç etken molekülleri belirlenmiş ve in siliko (parça temelli) tekniklerle tasarlanmıştır. Tasarlanan bileşikler yeni yaklaşımlar kullanılarak sentezlenmiş, saflaştırılmış ve yapıları aydınlatılmıştır. Tekrarlayan in siliko, sentez ve in vitro çalışmalar ile en etkin, çok hedefli antiinflamatuar ve antikanserojenik ilaç öncül adayları belirlenmiştir. Buna göre Nimesulid türevi bileşikler grubunda iki özgün bileşik (N8 ve N10) güçlü antiinflamatuar etkinlik gösterirken yine bu grupta yer alan özgün N17 bileşiği meme ve kolon kanseri hücre hatlarında iyi derecede antikanserojenik etki sergilemiştir. Tüm H2S salan bileşikler arasında, iki özgün bileşik (S6 ve S8) antikanserojenik özllikleri ile ön plana çıkmış, izotiyosiyanat türevi bileşiklerde ise I1den türeyen bileşiklerde yüksek antiinflamatuar aktivite ve antikanserojenik aktivite gözlemlenmiştir. Ayrıca, H2S salan bileşikler ile izotiyosiyanat türevlerinin tümü, 4 saatlik süreç boyunca tercih edilen salınım olan yavaş H2S salınımı göstermiştir. Bu sonuçlar bilinen ve hem nutrosötik hem de farmasötik özellikleriyle dikkat çeken sülforafan ve moringin gibi doğal izotiyosiyanatlar ile uyumlu ve hatta daha iyi sonuçlar göstermiştir. Özetle, özgün N8, N10, I1a, I1b, I1c, I1d ve I1e bileşiklerinin potansiyel antiinflamatuar ajanlar ve N17, S6, S8, I1 ve I2 bileşiklerinin ise kanser tedavisi ve önlenmesi için umut vadeden antikanser ajanları olarak daha ileri çalışmalar gerektirdiği sonucuna varılmıştır. Ekibimiz tarafından, bu bileşiklerin in siliko rehberli çalışmalar doğrultusunda türevlendirilmesi ve klinik öncesi in vivo çalışmalar gerçekleştirmek üzere ilaç şirketleri ile ortak, yeni, öncelikli alan ARGE projelerinin geliştirilmesi üzerine çalışmalarımız devam etmektedir.
Açıklama
01.03.2022
Anahtar Kelimeler
Antikanser, Hidrojen sülfür, Antiinflamatuar, Nimesulid, İzotiyosiyanatlar
