Kanser tedavisi için potansiyel polo-benzeri kinaz 1 (plk1) inhibitörlerinin hesaplamalı yaklaşımlar ile belirlenmesi ve plk1 protein hedefinin biyomoleküler etkileşimleri

Serin/treonin ailesinden Polo-benzeri kinaz 1 (PLK1) hücre döngüsünün düzenli bir şekilde ilerlemesini sağlayan kinazdır. PLK1 birçok kanserde aşırı ifade edilir. PLK1'in aşırı ifadesinin düşürülmesi için mevcut inhibitörler yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, yeni ve etkili inhibitörlerinin keşfedilmesi gereklidir. Bu tez kapsamında kanser tedavisi için PLK1 hedefine yönelik inhibitör adaylarını belirlemek amacıyla Schrödinger Maestro ile küçük molekül kimyasal veri tabanları üzerinden yapı esaslı sanal tarama, moleküler yerleştirme, moleküler dinamik (MD) simülasyon, Moleküler Mekanik Genelleştirilmiş Born Yüzey Alanı (MM/GBSA) ve emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) hesaplamaları yapılmıştır. Moleküler yerleştirme sonucunda elde edilen yüksek bağlanma enerjisine sahip ligandlar sırasıyla STOCKIN-81106, STOCK1N-83714, STOCK1N-96501 ve bunların bağlanma enerjileri -11,538 kkal/mol, -11,214 kkal/mol, -11,104 kkal/mol olarak bulunmuştur. Ek olarak, hesaplamalı yaklaşımlar yardımıyla ilaç yeniden konumlandırma çalışması ile belirlenen onaylı ilaçların (Bikalutamid, Ezetimib, Ondansetron, Alfuzosin) in vitro antikanser etkinlik çalışması üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) MDA-MB-231 hücre hattında tek başına ilaç ve doksorubisin ve doğal ürünler (kersetin ve rutin) ile birlikte kullanılarak kombine terapi için gerçekleştirilmiştir. İn vitro sonuçlara göre Bikalutamid ve Ezetimib ilaç etken maddelerinin MDA-MB-231 hücre hattında düşük dozlarda sitotoksik etki gösterdiği belirlenmiştir. Potansiyel ilaçlar ile inhibitör adayları olarak ÜNMK kanserinde gerçekleştirdiğimiz çalışmalar Ezetimib ve Bikalutamid'in kombine terapide kullanımı için umut vadetmektedir. Sonuç olarak, hesapsal yöntemler ile potansiyel PLK1 inhibitörleri tanımlanmıştır ve ayrıca bilinen onaylı ilaçlar kullanılarak kombine terapi için in vitro sitotoksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, sistem biyolojisi yaklaşımı ile PLK1 hedefinin ilişkili olduğu genler arasındaki protein-protein etkileşimleri analiz edilmiştir.

Polo-like kinase 1 (PLK1), which belongs to the Serine/Threonine family, is a kinase that ensures the orderly progression of the cell cycle. PLK1 is overexpressed in many cancers. Current inhibitors are insufficient to reduce overexpression of PLK1. Therefore, it is need to discovery of new and effective inhibitors. Within the scope of this thesis, structure-based virtual screening through small molecule chemical databases, molecular docking, molecular dynamics (MD) simulation, Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM/GBSA), and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADMET) calculations were performed. As a result of molecular docking studies, the ligands STOCKIN-81106, STOCK1N-83714, and STOCK1N-96501 with high binding energies were obtained, respectively, and their binding energies were found to be -11,538 kcal/mol, -11,214 kcal/mol, -11,104 kcal/mol. In addition, in vitro anticancer activity study of the selected approved drugs (Bicalutamide, Ezetimibe, Ondansetron, Alfuzosin) determined by the help of computational approaches was carried out by using alone drug, and the combination with doxorubicin and natural products (quercetin and rutin) in triple negative breast cancer (TNBC) MDA-MB-231 cell line for combine therapy. According to obtained in vitro results, it was determined that Bicalutamide and Ezetimibe had a cytotoxic effect at low doses in MDA-MB-231 cell line. Our results with potential drugs as inhibitor candidates in TNBC cells are promising for the use of Ezetimibe and Bicalutamide in combined therapy. As a result, potential PLK1 inhibitors have been identified by computational methods, and in vitro cytotoxicity studies for combine therapy by using known approved drugs have been performed. Additionally, protein-protein interactions between genes associated with the PLK1 target were analyzed using a systems biology approach.