ACMG SF v3.3 genlerindeki kopya sayısı değişikliklerinin analizi; klinik ve moleküler yaklaşım

GİRİŞ VE AMAÇ: Bu çalışmada, CMA ile değerlendirilen hastalarda ACMG SF v3.3 listesinde yer alan genleri içeren CNV'lerin sıklığı ve sekonder bulgu olarak değerlendirilebilirliği incelenmiştir. Bulgular, CNV'lerin özgün yapısı nedeniyle gen bazlı standart yaklaşımların yetersiz kalabileceğini ve olgu temelli, çok yönlü değerlendirme gerekliliğini ortaya koymaktadır. YÖNTEM: 2020–2024 yılları arasında merkezimizde CMA analizi çalışılan 832 bireye ait ham veriler tekrar analiz edilmiştir. ACMG SF v3.3 listesinde yer alan 84 genden en az birini içeren CNV'ler belirlenmiş; varyantların patojenite sınıflandırmaları, fenotipik bulguları ve klinik yönetimleri değerlendirilmiştir. BULGULAR: ACMG SF v3.3 listesinde yer alan 84 genden en az birini içeren CNV'ler, CMA analizi çalışılan bireylerin %1,68'inde (14/832) tespit edilmiştir. X kromozomuna ait majör kromozomal anomalilerin dışlandığı ikincil analizde bu oran %0,96'ya (8/826) düşmüştür. Bu CNV'ler arasından sekonder bulgu olarak değerlendirilen CNV'ler ise bireylerin %0,48'inde (4/832) saptanmıştır. SONUÇ: CNV'lerin klinik etkisi; büyüklük, yön, düzenleyici element içeriği ve gen kombinasyonlarına bağlı olarak değişkenlik gösterebilmektedir. Bu nedenle, sekonder bulgu raporlamasında yalnızca gen listelerine dayalı sabit yaklaşımlar yetersiz kalmakta, olgu temelli değerlendirmeler önem kazanmaktadır. Çalışmamız, CNV temelli sekonder bulguların değerlendirilmesine yönelik literatüre katkı sağlamaktadır.

INTRODUCTION: This study investigated the frequency and potential classification of CNVs involving genes from the ACMG SF v3.3 list as secondary findings in patients evaluated by CMA. The findings highlight that the unique nature of CNVs may limit gene-based standard approaches, emphasizing the need for case-based, comprehensive evaluation. METHODS: Between 2020 and 2024, the raw data of 832 individuals who underwent CMA analysis in our center were reanalyzed. CNVs involving at least one of the 84 genes in the ACMG SF v3.3 list were identified, and their pathogenicity classifications, phenotypic findings, and clinical management were evaluated. FINDINGS: CNVs encompassing at least one of the 84 genes included in the ACMG SF v3.3 list were identified in 1.68% (14/832) of individuals analyzed by chromosomal microarray (CMA). In the secondary analysis excluding major chromosomal anomalies of the X chromosome, this rate decreased to 0.96% (8/826). Among these CNVs, those classified as secondary findings were detected in 0.48% (4/832) of the individuals. CONCLUSIONS: The clinical impact of CNVs may vary depending on their size, orientation, regulatory element content, and gene combinations. Therefore, relying solely on fixed gene list–based approaches is insufficient for reporting secondary findings, and case-based evaluations are essential. Our study contributes to the literature on the evaluation of CNV-based secondary findings.