Alzheimer tedavisi için yeni kumarin türevlerinin moleküler modelleme tabanlı tasarımı, sentezi, in vitro enzim-aktivite çalışmaları ve antiproliferatif etkilerinin belirlenmesi

Bu tez çalışmasında moleküler modelleme yöntemleri ile kumarin esaslı yeni ve etkili inhibitör adayları tasarlanmıştır. Sentezlenen kumarin karboksamit türevlerinin asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri in vitro yöntemler ile araştırılmıştır. Sentezi tamamlanan bileşiklerin kimyasal yapıları FTIR, ¹H NMR, ¹³C NMR ve MS teknikleri ile karakterize edilmiştir. Moleküler modelleme çalışmaları sonucunda bileşiklerin AChE ve BChE enzimlerinin bağlanma cebinde yüksek ilgi ile bağlandıkları belirlenmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında, AChE-CM4 ve BChE-CM5 kompleksleri daha güçlü bağlanma profilleri sergilemiştir. İn siliko ADME (Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım) analizleri bileşiklerin farmakokinetik özelliklerinin genel olarak iyi olduğunu ortaya koymuştur. Moleküler modelleme çalışmaları ile sentezlenen bileşiklerin hedef enzimlerin bağlanma cebinde anahtar amino asitler AChE için Trp84 ve Phe330, Tyr334 ve BChE için Trp82 ve Phe329 ile H-bağı, pi-pi etkileşimleri belirlenmiştir. İn vitro enzim aktivite sonuçlarına göre AChE hedefine yönelik CM4 ve CM8 bileşiklerinin donepezil'den, CM1-CM3, CM5-CM7 ve CM9 bileşiklerinin Takrin'den (1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-amin), BChE hedefine yönelik ise CM1-CM9 bileşiklerinin takrin'den daha güçlü inhibisyon etkisi göstermiştir. Ayrıca, CM1 ve CM9 bileşiklerinin meme ve kolon kanseri hücre hatlarında antiproliferatif etkinlik sergilediği bulunmuştur. Bu tez çalışmasından elde edilen veriler ile kumarin karboksamit türevlerinin nörodejeneratif hastalıklar ve kanserin tedavisinde kullanılabilecek yeni inhibitör adaylarının geliştirilmesi açısından umut verici bir potansiyele sahip olduğu belirlenmiştir.

In this thesis, novel and potent coumarin-based inhibitor candidates were designed using molecular modeling approaches. The synthesized coumarin carboxamide derivatives were subjected to in vitro testing to assess their inhibition potential against acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) enzymes. The chemical structures of the synthesized compounds were characterized by FTIR, ¹H NMR, ¹³C NMR, and mass spectrometry (MS) techniques. Molecular modeling studies indicated that the compounds interacted strongly with the catalytic regions of AChE and BChE. Among the synthesized compounds, the AChE–CM4 and BChE–CM5 complexes exhibited stronger binding profiles. In silico ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion) analyses indicated that the compounds generally possessed favorable pharmacokinetic properties. Molecular interaction analyses demonstrated that the compounds formed hydrogen bonds and π–π interactions with key amino acid residues in the binding pockets, such as Trp84, Phe330, and Tyr334 for AChE, and Trp82 and Phe329 for BChE. Based on the findings from the in vitro enzyme inhibition assays, compounds CM4 and CM8 showed stronger AChE inhibition than donepezil, while compounds CM1–CM3, CM5–CM7, and CM9 exhibited more potent inhibition than tacrine (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine). For BChE, all compounds (CM1–CM9) displayed stronger inhibition compared to tacrine. Additionally, CM1 and CM9 were found to exert antiproliferative effects on breast and colon cancer cell lines. The results obtained in this thesis indicate that, coumarin carboxamide derivatives hold promising potential as novel inhibitor candidates for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer.