Elucidation of the therapeutic action mechanisms of strigolactones against neuroinflammatory diseases: Potential inhibitory effects on NLRP3 inflammasome and microglia activation

Abstract

Nöroinflamasyon süreci, zararlı bir uyarana karşı öncelikle Merkezi Sinir Sistemi (MSS)'nin bağışıklık hücreleri olan mikroglia tarafından yönlendirilir. Mikroglial hücrelerin uzun süreli aktivasyonu beynin mikroçevresinde kronik düşük dereceli dejenerasyona neden olabilir. Bu inflamatuar döngü sonunda nöronal bozulmaya ve hücre ölümüne yol açabilir. Kronik inflamasyonun sürecinin hızlanmasına sebep olan önemli mekanizmalardan biri de pro-IL-1β'nin proteolitik olarak aktifleşmesine yol açan ve sonunda proinflamatuar hücre ölümü ile sonuçlanan NLRP3 inflamazom aktivasyonudur. Aktifleşen mikroglial hücrelerin proinflamatuar yanıtının yanı sıra, antiinflamatuar M2 ve antioksidan Mox fenotipleri olarak bilinen alternatif aktifleşmiş mikroglial fenotipleri vardır. Ayrıca, mikroglial hücreler, nöronal rejenerasyonu teşvik etmek için BDNF gibi nörotrofinler üretebilir. Strigolaktonlar (SL), karotenoid türevli lakton moleküllerinden oluşan fitohormonlardır. 2020 yılında yayınlanmış bir çalışmamız, model SL analoğu GR24'ün memeli beyin hücreleri üzerindeki anti-nöroinflamatuar etkisinin ilk kanıtını sunmuştur. Bu tez çalışmasının sonuçlarına göre, SL analoglarından IND ve EGO10'un çok düşük dozlarda NLRP3 aracılı IL-1β salgılanımı üzerinde gösterdikleri güçlü inhibitör etkileri, bu bileşiklerin ileride MSS ile ilgili hastalıklar için NLRP3 inhibitörü olabileceklerini düşündürmektedir. Dört SL analoğu, özellikle 4Br-debranone, Nrf2 sinyal yolağını mRNA seviyesinde teşvik ederek mikroglial hücrelerin M1 fenotipten Mox fenotipine polarize olmasını sağlamıştır. GR24'ün BDNF ile ilişkili antiinflamatuar etkisi ve mikroglia aracılı nörotoksisiteye karşı gösterdiği nöroprotektif etkisi de bu çalışma ile açıklanmıştır. Bu sonuçlar SL'lerin nöroinflamasyona karşı aday terapötik ajanlar olarak geliştirilebileceğini göstermektedir.

The neuroinflammation process is primarily driven by microglia which is the immune cells of CNS against a harmful stimulus. The prolonged inflammatory activation of microglia may result in degeneration in the microenvironment of the brain and neuronal cell death. One of the important mechanisms in the acceleration of chronic inflammation is the activation of NLRP3 inflammasome which leads to release of active IL‐1β and eventually results in proinflammatory cell death. Besides the proinflammatory response of activated microglial cells, there are alternative phenotypes of microglia which are antiinflammatory M2 and antioxidant Mox phenotypes. Moreover, microglial cells can produce neurotrophins such as BDNF to promote neuronal regeneration. Strigolactones (SLs) are phytohormones consisting of carotenoid-derived lactone molecules. Our previously published data (Kurt et al. 2020) presented the first evidence of the anti-neuroinflammatory effect of GR24 on mammalian brain cells. In the current thesis study, we evaluated SL analogs with different pharmacophores (GR24, EGO10, 4Br-debranone, IND) against microglial activation. According to the in vitro results, the strong inhibitory effects of IND and EGO10 at very low doses on NLRP3-mediated IL-1β secretion suggest that they can be developed as an NLRP3 inhibitor for CNS-related diseases. The four SL analogs, especially 4Br-debranone, can switch the microglia from M1 to Mox phenotype by promoting the Nrf2 signaling pathway. The BDNF-related antiinflammatory effect of GR24 in microglial cells and its neuroprotective effect against microglia-mediated neurotoxicity were also elucidated in this study. Overall, these results may suggest that SLs can be developed as candidate therapeutic agents against neuroinflammation.