Nitroredüktaz esaslı kanser tedavisine yönelik aromatik ve heterosiklik ilaç-öncü bileşiklerin geliştirilmesi

Abstract

Bu tez çalışmasında; kanser tedavisinde, gen yönlendirilmiş enzim ilaç öncü bileşik yaklaşımında kullanılacak, CB 1954 bileşiğinden daha etkili olması beklenen, nitro işlevsel grubu içeren aromatik ve/veya heterohalkalı bileşiklerin sentezi ve enzimatik uygulamaları araştırılmıştır. Araştırmanın ilk bölümünde, nitro işlevsel grubu içeren farklı iskelet yapıya sahip bileşik sınıflarının sentezi gerçekleştirilmiş ve yapıları çeşitli spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Nitro grubu içeren modifiye bir prolin sülfonamit katalizörü sentezlenerek YamadaOtani reaksiyonlarındaki kullanımı araştırılmıştır. Bununla birlikte, doğal bir ürün olan, viridinin nitro türevinin (11-29) çok basamaklı sentezinde belli aşamaya kadar gelinmiştir. Araştırmanın ikinci bölümünde, sentezlenen ilaç öncü bileşiklerin iki farklı nitroredüktaz enzimi (Ssap-NtrB ve Gk-Ntr) ile etkileşimleri HPLC analizi ile incelenmiştir. Enzimlerle yüksek oranda etkileşime giren substratların kararlı hal kinetik deneyleri, Michaelis-Menten parametreleri (KM ve Vmax) üzerinden yapılmıştır. Tüm deneysel veriler değerlendirildiğinde, 1d, 2d, 2e ve 2k substratlarının Ssap-NtrB ve Gk-Ntr birleşimlerinin, GDEPT (Gen Yönlendirilmiş Enzim-İlaç Öncü Tedavisi) temelli kanser tedavisine yönelik potansiyel enzim-ilaç öncü birleşimleri olarak kullanılabilecekleri düşünülmektedir.

In this thesis, the synthesis and enzymatic applications of nitro containing aromatic and heterocyclic compounds which are expected to find application as more effective than CB 1954 in Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy in cancer treatment have been investigated. In the first part of the study, the synthesis of nitro compounds that contain various skeleton structures were constructed and structures of the compounds were characterized by various spectroscopic techniques. A modified proline sulfonamide catalyst, containing nitro group, was synthesized and the usage of this catalyst on Yamada-Otani reactions was investigated. However, it has reached to a certain stage in the multistep synthesis of nitro substituted viridin (11-29) as a natural product derivative. In the second part of the study, the interactions of prodrugs with two different nitroreductase enzymes (Ssap-NtrB ve Gk-Ntr) have been studied via HPLC analysis. The steady state kinetic experiments by Michaelis-Menten parameters (KM and Vmax) of substrates that interact with enzyme at high rates were carried out. It is considered that the combinations of Ssap-NtrB or Gk-Ntr/1d, 2d, 2e and 2k prodrugs may be used for GDEPT (Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy) based cancer therapy as potential enzyme/substrate combination based on the experimental results