Karabaş otu (Lavandula stoechas L.) özütü ve aktif bileşenlerinin metabolik sendroma karşı potansiyel iyileştirici etkileri ve hedef mekanizmalarının aydınlatılması

Abstract

Metabolik sendrom (MetS) tüm dünyada geniş bir kitleyi etkileyen, insülin direnci, dislipidemi, abdominal obezite ve hipertansiyonun bir arada görülmesiyle tanımlanan multi-faktöriyel bir hastalıktır. Ancak, bu hastalığın tedavisinde kullanılabilecek etkin, multi-hedef bir farmakolojik ajan bulunmamaktadır. Bu nedenle, MetS patojenezindeki metabolik bozuklukları hedef alan bitkisel kökenli doğal geleneksel yaklaşımların araştırılması ve daha az yan etkiye sahip multi-hedef etken moleküllerin tespit edilmesi gerekmektedir. Ülkemizde halk arasında MetS komponentlerinin tedavisinde Lavandula stoechas (Karabaş otu) bitkisinin sulu demlemesi alternatif amaçlı kullanılmaktadır. Ancak, bu bitkinin sulu özütünün içeriği ve biyoaktivitesi konusunda literatürde yeterli bilgi mevcut değildir. Tez çalışması kapsamında, Karabaş otu sulu özütü ve aktif bileşenlerinin MetS'ye karşı potansiyel iyileştirici etkileri ve hedef mekanizmalarının aydınlatılması planlanmıştır. Bu amaçla, 1) Karabaş otu sulu özütünün fitokimyasal bileşenleri ilk defa tanımlanmış, 2) MetS'ye karşı aktif ekstrat/fraksiyon/saf bileşikler in vitro hücre tabanlı/biyoaktivite rehberli fraksiyonlama yöntemi kullanılarak tespit edilmiş, 3) Elde edilen aktif ekstrat/fraksiyon/saf bileşiklerin potansiyel iyileştirici mekanizmaları moleküler ve fizyolojik seviyede aydınlatılmıştır. Sonuç olarak, EE (Etil Asetat Ekstrat)' nin, karaciğer hücre hattında glukoneojenez yolağını ve hız sınırlayıcı enzimleri etkin bir şekilde baskıladığı, ii) insülin direnci geliştirilen iskelet kası ve karaciğer hücrelerinde insülin hassasiyetini artırdığı gösterilmiştir. Saflaştırılan bileşiklerden rosmarinik asit, kafeik asit, luteolin, propanoik asit metil ester, apigenin-7-glukozit ve kaffeoyl rosmarinik asitin MetS'ye karşı etkin bileşikler olduğu bulunmuştur. Kaffeoyl rosmarinik asitin tez çalışması kapsamında ilk defa, glukoneojenez, adipojenez, insülin sinyalizasyonu ve inflamatuar yolaklarda iyileştirici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, tez kapsamında insülin direnci geliştirilen karaciğer hücrelerinde yapılan tüm genom transkriptom analizi EE ile elde edilen biyoaktivite sonuçlarını destekleyici ve genişletici niteliktedir.

Metabolic syndrome (MetS) is a worldwide affecting, multifactorial disease characterized by insulin resistance, dyslipidemia, abdominal obesity and hypertension. There is no single multi-target agent for its treatment. It's necessary to investigate natural traditional approaches targeting MetS and associated morbidities to identify multi-target molecules with fewer side effects. In our country, decoction or infusion of Lavandula stoechas is used traditionally for treatment of MetS. However, information related with the aqueous components and bioactivities of this plant are not sufficient. In current study, it's planned to investigate potential ameliorative effects of Lavandula stoechas extract and its active constituents against MetS and their mechanism of action. For this purpose, 1) the phytochemical components of the L. stoechas were described for the first time, 2) the active extract/fraction/pure compounds against MetS were determined by using in vitro cell-based/bioactivity guided fractionation method; 3) the molecular mechanisms of active extract/fraction/pure compounds have been elucidated. As a result, it has been shown that EE (Ethyl Acetate Extract) efficiently suppressed gluconeogenesis pathway and rate limiting enzymes in hepatic cell lines, ii) increased insulin sensitivity in skeletal muscle and liver cells which are modelled for insulin resistance. Rosmarinic acid, caffeic acid, luteolin, propanoic acid methyl ester, apigenin-7-glucoside and caffeoyl rosmarinic acid are identified as active compounds against MetS. Caffeoyl rosmarinic acid was demonstrated for the first time to have ameliorative effect against insulin resistance and inflammation. Besides, results of transcriptomics analysis on insulin resistant hepatic cells supported and extended the results of bioactivity studies obtained for EE